Narra la leggenda che la ninfa del Lago Agilla, follemente innamorata del bellissimo principe Trasimeno, lo sedusse e lo trascinò nelle sue acque, che ebbero così il suo nome.

Più verosimilmente il nome Trasimeno del Lago deriva dalla sua posizione geografica: "oltre il monte Imeno (o Menio)", come anticamente si chiamava il monte che lo delimita a settentrione.

Nel corso degli anni ha avuto anche altri nomi: Clitonio, Agillino, Plestino, Lago di Perugia, Lago di Castiglione.

Fin dall'antichità il territorio del Trasimeno si è trovato al centro delle vicende storiche dell'Italia centrale, data la sua collocazione strategica tra Firenze e Roma, Siena e Perugia. Le città etrusche di Chiusi, Cortona e Perugia estesero il loro dominio fino alle sue rive, lambite successivamente dai Romani con la Via Cassia. Qui si svolse nel 217 a.C. la Battaglia del Trasimeno fra Romani e Cartaginesi.

Il Trasimeno divenne teatro di scontro tra Bizantini e Longobardi nel VII e VIII secolo: in quei secoli di instabilità e paura per i continui conflitti, le campagne si svuotarono, mentre si venne formando una fitta rete di castelli e borghi fortificati. Accanto alle strutture militari si diffusero pievi, abbazie, monasteri: luoghi di meditazione e di preghiera, ma anche veri e propri centri di potere politico ed economico, fulcro del rinnovamento culturale e artistico da una parte e di bonifica e riorganizzazione del territorio dall'altra.

A partire dal XII secolo, Perugia estese il suo dominio sul Trasimeno: è l'inizio della rinascita che vede il sorgere di nuovi abitati nelle terre dissodate e la rivitalizzazione demografica ed economica dei centri preesistenti e che ebbe il suo culmine con la costruzione, da parte del signore di Perugia Braccio Fortebraccio di Montone, dell'emissario del lago che contribuì alla bonifica delle terre paludose. è questo un periodo in cui il territorio si trovò ad essere ancora coinvolto in scontri militari che videro coinvolte le città di Perugia, Arezzo, Siena, Cortona, Orvieto: un continuo alternarsi di potere papale e imperiale, nel groviglio delle lotte fra Guelfi e Ghibellini, fra i sostenitori del predominio del papato sull'impero e i sostenitori dell'imperatore che tendeva a limitare il potere temporale della Chiesa.

Nel XV secolo l'Umbria, con la zona del Trasimeno che si trova ai confini nord-occidentali della regione, entra definitivamente nell'orbita della Chiesa e vi rimarrà fino all'unificazione dell'Italia.
Fra gli avvenimenti storici che si sono svolti nella zona del Trasimeno occupa sicuramente un posto di rilievo la "Battaglia del Trasimeno" del 217 a.C. Essa si svolse nella pianura compresa fra Tuoro, il Lago e le alture circostanti fra i Cartaginesi di Annibale e i Romani del Console Caio Flaminio. I Romani, in marcia da Borghetto verso Tuoro, entrati nella valle, furono attaccati di sorpresa dai Cartaginesi appostati sulle colline circostanti, non ebbero il tempo di organizzarsi e subirono una delle più grandi sconfitte militari: circa 16.000 centurioni morirono lungo i margini paludosi del Lago, mentre Annibale perse 1.500 uomini. Si narra che per tre giorni le acque del Macerone, un torrente che scorre nella zona, furono rosse di sangue.

Fra i personaggi più importanti della storia del Trasimeno vi è senz'altro Ascanio della Corgna, alla cui famiglia Papa Giulio III concesse, nel 1550, il territorio del Castiglionese. Uomo d'armi, abile spadaccino, ma anche specialista in architettura militare, umanista e mecenate, prese parte alle vicende belliche di quel periodo conquistando gloria ovunque. A Castiglione del Lago, dove stabilì la sua dimora, riorganizzò la vita della comunità, rinnovò il tessuto urbano e si fece costruire il Palazzo Ducale, dove, nella Sala dell'Investitura, un ciclo di affreschi narra le sue gesta militari. La sua ultima impresa fu la battaglia di Lepanto del 1571, nella quale preparò il piano d'attacco e lo schieramento delle navi, e che, comunque, gli costò la vita per i disagi subiti in mare.

Ma nella storia del Lago Trasimeno hanno lasciato la loro impronta anche famosi personaggi religiosi. San Francesco d'Assisi, che nel 1213 si ritirò nella quiete dell'Isola Maggiore per trascorrervi il periodo della quaresima e che, si narra, anche lì compì uno dei suoi miracoli, calmando con un gesto della mano le burrascose acque del lago. Santa Margherita da Cortona, nata a Laviano, piccolo borgo a 8 Km da Castiglione del Lago, nel 1247, che innamoratasi di un ragazzo all'età di 15 anni ebbe da lui un figlio; alla morte dell'uomo amato, rimasta sola con il frutto della colpa, si sentì rifiutata da tutti; ebbe la forza di separarsi dal figlio e di convertirsi ad una nuova vita proclamando i propri peccati lungo le strade di Cortona, dove morì e dove le sue spoglie sono conservate nel Santuario a lei dedicato.

Fra Giovanni di Pian del Carpine, nativo di Magione, che inviato dal Pontefice Innocenzo IV in oriente, ne ritornò nel 1247 riportando l' "Historia Mongolorum", che è considerata la più antica descrizione storico-geografica dell'Asia Centrale.

Infine è da ricordare che Pozzuolo Umbro (frazione di Castiglione del Lago) ha dato i natali a Franco Rasetti, uno dei "Ragazzi di Via Panisperna", il gruppo di scienziati che si formò intorno al futuro premio Nobel Enrico Fermi.